27 JUILLET 1999: Un médicament qui diminue la recherche compulsive de drogue et le risque de rechute - Dr Vuialle

Cet article fait suite à la mise en évidence de récepteurs dopaminergiques D3 (1989 INSERM U109) . Ces récepteurs situés dans le noyau acumbens chez le rat sont peut-être partie prenante dans les phénomène de pharmaco-dépendance psychique aux drogues. En effet, " il se situe à un carrefour important au sein d’un circuit intégrant des messages liés à l’environnement et associé à la prise de drogue (amygdale) en plus des circuits de plaisir" sic Dr Vuialle.

Ce noyau, chez l’homme, correspond au striatum ventral dans le système dopaminergique. L’aire dont elle fait partie, envoie des axones dans les aires corticales préfrontales et cingulaire (traitement cognitif des informations) et dans les aires limbiques (réactions, comportements émotionnels et conduites affectives).

L’hypothèse a été que ces récepteurs sont incriminés dans les phénomène de dépendance psychique aux drogues, c’est à dire dans les phénomènes qui poussent un usager de drogue sevré à reconsommer en dehors de tout état de manque physique, uniquement sur des facteurs circonstanciels (lieu, rencontre, état émotionnel).

Cette hypothèse a motivé la recherche d’une molécule agoniste des récepteurs D3, non génératrice d’une dépendance, et susceptible d’être employée chez l’homme dans le cadre du traitement des dépendances psychiques. Le BP 897 a été retenu.

Les travaux ont été mené sur des rats rendus dépendants à la cocaïne et se l’autoadministrant. La cocaïne a probablement été choisie en qualité de drogue car elle induit une très forte dépendance psychique, mais pas de dépendance physique ( pas de phénomène de sevrage douloureux, pas de convulsions au sevrage mais des troubles comportementaux de type dépression ou hypersomnie en particulier). Elle agit directement sur les récepteurs dopaminergiques en bloquant la recapture de la dopamine et donc exacerbe la transmission, alors que l’héroïne agit indirectement via les récepteurs à opiacés.

A noter que la cocaïne agit de la même façon sur le système noradrénergique (modulateur du transfert de l’information) et sérotoninergique. Enfin, il n’existe pas d’issu thérapeutique satisfaisante actuellement pour les consommateurs de cocaïne.

Ce travail a permis de montrer les caractéristiques de l’effet du BP 897 sur les récepteurs D3.

Dans un premier temps, les rats ont été entraînés à s’autoadministrer de la cocaïne. Le fait que l’administration simultanée de B897 à la cocaïne ne modifiait pas le comportement d’autoadministration de l’animal, a montré qu’il s’agissait d’un agoniste des récepteurs car l’animal gardait satisfaction dans la prise de cocaïne, à l’instar d’un antagoniste dopaminergique ou d’un agoniste-antagoniste..

Ensuite il a été associé à l’injection de cocaïne un signal lumineux. Le signal lumineux a pour but d’être associé par l’animal à la prise de cocaïne (dépendance psychique). Puis la cocaïne a été arrêtée et une partie des animaux ont été mis sous BP897. Ces derniers ont réduit de 50% leur recherche compulsive de drogue par rapport à l’échantillon témoin, malgré la présence du signal lumineux. En outre, " le produit n’a pas d’effet gratifiant en lui même et les animaux, lorsqu’ils en avaient la possibilité, ne se l’administraient pas", c’est à dire que, en l’absence de signal lumineux, il n’y avait pas d’autoinjection du B987.

COMMENTAIRES

Il manque beaucoup d’éléments dans l’article si l’on souhaite bien l’expérimentation et les liens de cause à effet. C’est un article d’information et, donc, l’essentiel y est.

Pharmacodépendance psychique et champs assertoriques.

Revu à travers le concept d’assertorisme et le fonctionnement cortical qui en dérive, la pharmacodépendance psychique apparaît comme la résultante de situations régulièrement concomitantes. Dans l’expérimentation, la stimulation lumineuse et la prise de cocaïne sont des situations concomitantes. La répétition de ces situations va faire que l’absence de l’une des deux va engendrer une carence psychique qui va se manifester par quelques troubles comportementaux. On aurait très bien pu injecter la cocaïne en faisant disparaître le stimulus lumineux, on aurait certainement constaté un comportement différent par rapport au groupe témoin. D’après l’approche assertorique, cela tient au fait qu’il existe un champ assertorique lié à la prise de cocaïne, et un autre champ assertorique lié au stimulus lumineux. A partir de l’instant où une grande partie des champs composant la situation expérimentale est présente, la partie manquante est vécue comme un deuil au sens freudien du terme, au prorata de son importance relative.

A noter que ce que l’on pourrait appeler le champ assertorique global, qui comprend les champs concomitants à la prise de cocaïne, inclus autant la lumière, que la cocaïne, que la cage, que l’expérimentateur. Un seul de ces éléments absent ou modifié engendrera une modification comportementale. L’ajout d’un psychotrope ne fait qu’amplifier le phénomène pour des raisons de sensibilisation comportementale.

La participation de la sensibilisation comportementale dans la dépendance psychique.

Chez le toxicomane qui souvent est une personne en souffrance, le problème de la sensibilisation comportementale est important au bout de quelques mois ou années. En effet, le psychotrope utilisé va permettre au consommateur, pour des raisons tant de levée d’inhibition que de néochamp assertorique induit et d’excitabilité, d’acquérir un potentiel qui peut être relationnel, professionnel, clastique... mais aussi de repli autistique face à des situations précédemment insoutenables, anxiogènes, voire potentiellement "suicidogènes".

Ce néochamp ne sera opérationnel que sous psychotrope: c’est le chanteur qui est incapable de chanter s’il n’est pas défoncé, c’est l’étudiant qui doit fumer un pétard avant son examen sous peine de ne rien ressortir, c’est le jeune qui ne peut affronter ses parents sans consommer des psychotropes. Dans tous ces cas de figure, l’apprentissage s’est fait sous psychotrope.

Les autres éléments humains de pharmacodépendance psychiques

Ces acquis font partie intégrantes de la dépendance psychique de l’individu, et toutes ces situations, même après sevrage, sont potentiellement toxicomanogènes.

La morbidité et la douleur le sont également: la cocaïne comme l’héroïne sont des antalgiques majeurs. Les consommateurs réguliers, sauf sevrage aux opiacés, ont l’habitude de ne pas souffrir. L’injection calme tout. Après sevrage, même tardivement, l’association bien inconsciente "j’ai mal quelque part" et "je suis en état de manque" fait que toute douleur ou mal être amène à consommer. 

Le système noradrénergique

Dans le cadre de la cocaïne, l’aspect noradrénergique ne peut être non plus négligé Cette action en font sa spécificité. Il a entre autre des projections sur le cortex cérébral et agit en modulant l’excitabilité des neurones. Il modifierait la perception. Cette action modulatrice n’est pas sans évoquer le concept de niveau de fonctionnement cellulaire évoqué dans le travail sur l’assertorisme. Son activation augmenterait la prise de conscience de l’environnement, comme évoqué pour la cocaïne dans le chapitre "psychotropes", et permettrait une reconstruction psychique à des niveaux habituels de non prise de conscience.

Depuis peu des antidépresseurs noradrénergiques existent sur le marché. 

Conclusion et remarques diverses

La dépendance psychique revue ainsi à travers l’assertorisme est donc un vaste sujet. Le fait que le B987 soit susceptible de réduire le phénomène de dépendance psychique confirme, au vue de la notion d’assertorisme, le rôle facilitateur du système dopaminergique sur les cellules du cortex.

Il serait peut être intéressant de tester l’association B987 et molécules noradrénergiques. De même, il est peut être dommage de ne pas avoir testé le produit versus opiacés, mais c’est discutable car non indispensable du fait de la spécificité du récepteur et de l’hypothèse initiale de travail.

Ainsi testée, le fonctionnement de cette molécule évoque l’usage de la buprénorphine à basse dose. Le patient n’a pratiquement pas de dépendance physique, les pulsions à consommer un opiacé sont moindres et, la plupart du temps gérables. Il existe une prise de conscience des mécanismes qui engendrent la consommation, à l’instar (relative) des hautes doses. Une étude récente a montré que les résultats et dérives étaient comparables à l’usage haute dose.

L’idée est simple : mettre au point des anticorps anti-drogues. Deux types d’anticorps auraient été mis au point par une université de l’Arkansas. Ces types d’anticorps auraient, selon leur poids moléculaire, pour objet de traiter l’overdose (petit fragment non antigénique) ou de stimuler le système immunitaire contre ces drogues en vue de les détruire avant leurs effets sur le cortex (immunité possible de deux mois chez l’homme).

Le patient volontaire, immunisé, perdrait l’effet "stupéfiant " lorsqu’il utiliserait ces drogues.

L’article traite des travaux d’une équipe suisse autour d’une lignée de souris caractérisée par une mutation hétérozygote sur le gène codant pour les récepteurs gaba.

Les récepteurs gaba sont des récepteurs sur lesquels agissent entre autre le GABA (acide gamma amino butyrique), les benzodiazépines, le phénobarbital, l’alcool éthylique, la picrotoxine . Ces molécules agissent diversement sur les récepteurs. Le gaba et les benzodiazépines favorisent l’ouverture d’un canal chlorique couplé au récepteur. Ce canal chlorique engendre une hyperpolarisation cellulaire. Son rôle n’est pas très clair dans la littérature, le gaba est présenté comme un puissant inhibiteur des circuits neurologiques, dont le système dopaminergique (1). Les produits gabaergiques (+) sus cités, (alcool, benzodiazépines) renforceraient le contrôle du système gabaergique sur l’aire tegmentale ventrale, provoquant une inhibition de l’activité des neurones gaba intra AVT et accroissant donc la libération de dopamine (2) ! ! ! ? . (rapport Roques) Pour ceux qui n’auraient pas tout compris, disons que (1) et (2) sont contradictoires , j’ai demandé des précisions via internet, et ne désespère pas vous donner une explication cohérente.

En outre, les gabaergiques (+) sont de puissants anti-convulsivants. Bref, il existe 2 sous récepteurs à benzodiazépines, celui couplé avec le canal chloré est réputé anxiolytique, anticonvulsivant. L’autre est réputé sédatif.

L’équipe suisse a mis au point une lignée de souris hétérozygotes présentant une diminution de 25% du premier sous récepteur benzodiazépinique. L’intérêt est de confirmer l’incrimination du système gabaergique, et plus particulièrement de ce sous récepteur dans l’anxiété, et d’utiliser cette lignée de souris pour expérimenter autour de l’anxiété.

Plusieurs expérimentations ont confirmé que ces souris souffraient de troubles anxieux accrus : peur du vide, peur de la nouveauté…, confirmant le rôle du sous récepteur.

 Deux remarques :

1/ Le fait que le système gabaergique est un rôle dans l’anxiété ne veut pas forcément dire qu’il est le /ou un des/ support de la conscience de l’anxiété. En outre l’anxiété est un symptôme clinique, mais peut être une résultante complexe neurobiologique. Cette remarque est aussi valable pour le système dopaminergique, dit "de récompense".

Deux articles distincts, touchant plus particulièrement l’hippocampe et le néocortex frontal. Ces deux articles font état d’expérimentations très différentes, ayant eu lieu respectivement aux Etats Unis et en France, mais s’avérant très complémentaires dans la compréhension du SNC et plus particulièrement du fonctionnement de la mémorisation des faits récents.

Le premier article concerne un travail sur des souris génétiquement modifiées (souris doogies) et caractérisées par la possession de récepteurs NMDA de type NR2B (ne pas retenir), récepteurs qui existent au niveau de l’hippocampe et du cortex frontal, contrairement  à d’autres sous unités NMDA . Ces sous unités NR2B sont sur exprimées chez les souris doogies, et contrôleraient au niveau de l’hippocampe un phénomène de "potentialisation à long terme" (PLT) : ce phénomène correspond à "une augmentation de l’efficacité de la transmission synaptique, qui perdure à long terme".

Pour mieux comprendre, on peut rapporter cela à la notion de seuil d’excitabilité cellulaire évoquée dans l’assertorisme: une facilitation de la transmission synaptique correspondant à une facilitation de l’activité du neurone et à une facilitation du passage du flux. Dans le cadre de la PLT, il s’agit d’une facilitation anormalement prolongée.

Ce travail valide la théorie de Hebb (1949) selon laquelle "les processus d’apprentissage et de mémorisation sont fondés sur une augmentation d’activités synaptique selon un principe de synchronisation : il pose comme principe qu’une synapse entre deux cellules est renforcée si les deux cellules sont actives simultanément".

Si l’on se réfère au modèle assertorique, cela signifie que des événements élémentaires simultanées, ayant des expressions neurologiques simultanées, auront des passages synaptiques renforcés, même s’il ne s’agit que d’un phénomène répétitif fortuit: c’est le principe de l’analogie: il n’y a pas de recul critique dessus sauf apprentissage, et en pratique c’est par exemple le principe du tour de magie.

L’expérimentation dans cette étude, montre que des souris porteuses du NR2A sur exprimé, présentent de meilleurs scores dans l’apprentissage que des souris sauvages. Cela s’interprète de la façon suivantes: les souris doogies ont un seuil de passage synaptique du flux plus prolongé que les autres. Cette prolongation augmente dans le temps la plage de synchronisation potentielle entre les neurones "facilités", il en résulte un meilleur apprentissage, ce qui valide la théorie de Hebb.

Il manque à cette étude ou à cet article l’aspect neurocibernétique, aspect qui doit permettre de comprendre comment s’articule hippocampe et néocortex frontal, et comment expliquer le phénomène de mémorisation des faits récents.

Beaucoup d’éléments de compréhension sont apportés par l’article suivant.

 Mémoire, l’hippocampe stocke les souvenirs récents et s’en débarrasse.

l’article fait état de la mise en évidence de l’un des mécanismes mnésiques, via l’imagerie fonctionnelle. L’utilisation de glucose marqué au carbone 14 a mise en évidence une forte activité dans la région hippocampique, au bout de 5 jours, chez des souris soumises à une épreuve de discrimination spatiale. L’activité de structures corticales, notamment frontales, augmentent, corrélées aux performances acquises.

Si la durée de "rétention" est plus longue (25 jours d’épreuve), on constate une diminution de l’activité de l’hippocampe, indépendante des performances de l’animal. D’après l’article, cela signifierait que l’hippocampe stockerait initialement le "souvenir", puis, le transfert se ferait lentement vers les structures corticales.

Cette approche n’est pas sans rappeler le fonctionnement d’un ordinateur avec diverses sortes de mémoire. Pourquoi pas! . Mais on ne voit pas quel lien il pourrait y avoir avec l’article précédent qui traite pourtant de la même structure.

On peut faire une autre approche qui tourne autour de la notion de facilitation de la transmission synaptique, et particulièrement autour des sous-récepteurs NR2B qui ont la particularité de potentialisation à long terme (cf article précédent).

On peut donc imaginer des neurones de l’hippocampe, stimulés par des afférences nouvelles, au même titre que certaines cellules du néocortex, directement intéressées car représentatives de praxies élémentaires touchant l’événement ou l’apprentissage en cours.

Nous sommes en plein dans la théorie de Hebb: deux cellules actives simultanément renforcent leurs activités synaptiques. Si on se base sur la réflexion sur l’assertorisme cortical, on n’a pas besoin de l’hippocampe qui n’est probablement la représentation psychique de rien. La constitution des praxies se fait probablement de façon un peu chaotique, la résolution d’une problématique extérieure se faisant par association analogique (souvenirs, rêves, circonstances extérieures). Toutefois, il n’est pas exclu que pour qu’une cellule accède à une activité facilitatrice supérieure, il faille qu’elle soit stimulée de façon permanente pendant un certain temps : répétition de l’épreuve et baisse du seuil de facilitation. Ce pourrait être à ce dernier niveau qu’agirait l’hippocampe, grâce à ce phénomène de PTL. La stimulation simultanée de l’hippocampe et de certaines structures néocorticales liées à l’épreuve faciliterait les renforcements synaptiques entre ces structures à l’instar de zones non concernées.

A terme, la praxie fonctionnerait sur un mode assertorique, c’est à dire sans prise utile de connaissance de l’événement.

Il serait intéressant de voir comment évoluent les structures de veille au cour de cette expérimentation. Il est vraisemblable qu’elles seraient beaucoup moins actives au bout de 25 jours, sous réserve bien sûr de ne pas modifier la forme ni le contexte de l’épreuve. Les rapports avec l’hippocampe seraient intéressants à analyser. On pourrait peut-être trouver une modélisation de la notion de traumatisme psychique: événement ancien vécu au quotidien.